Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) — это пептидный гормон, который выделяют клетки кишечника. Агонисты рецептора этого гормона — GLP-1R — недавно стали настоящим прорывом в лечении диабета, а также избытка лишнего веса.
В новом исследовании ученые из МФТИ, Университета «Сириус» и Института цитологии РАН разработали 35 новых препаратов группы — за основу взят уже существующий дануглипрон. Одно из веществ оказалось особенно удачным: нетоксично и при этом высокоспецифично связывало целевой рецептор. Результаты опубликованы в журнале Molecules.
Регуляция содержания глюкозы в крови имеет сложный характер, а ее нарушения чреваты различными заболеваниями — от ожирения до диабета с его тяжелыми осложнениям на зрение, нервную систему и т. д. Особое значение имеет глюкагоноподобный пептид-1, который экскретируют эндокринные L-клетки кишечника. Он активирует рецептор GLP-1R, стимулирует выделение инсулина и подавляет секрецию его гормона-антагониста — глюкагона. В результате человек меньше испытывает голод, его желудок медленнее опорожняется, что приводит к потере веса.
Синтетические агонисты GLP-1R появились недавно и совершили настоящую революцию в медицине. Они по многим показателям превзошли используемые ранее препараты для лечения диабета. Лекарства новой группы защищают от опасных эффектов диабета мозг, сердце и почки, снижают риск развития атеросклероза и сердечно-сосудистых болезней.
Одобренными к клиническому использованию агонистами GLP-1R долго оставались всего шесть лекарств, включая семаглутид. Они имеют существенный недостаток: низкую биодоступность при пероральном применении (менее 1% в случае семаглутида), из-за чего пациенты должны постоянно получать инъекции. Дело в том, что семаглутид представляет собой крупную молекулу, пептид — полимер из повторяющихся звеньев (аминокислот) — который очень близок исходному гормону GLP-1.
Продолжается поиск других веществ-агонистов GLP-1R, которые представляют собой малые молекулы — небольшие синтетические соединения, не пептиды по своей природе. Они должны сочетать в себе безопасность, эффективность и удобство в использовании. Прежде всего такие малые молекулы должно быть можно назначать в виде таблеток, а не инъекций.
Первые лекарства класса появились в 2018–2019 годах: это похожие друг на друга по структуре дануглипрон и лотиглипрон. Затем к ним присоединился орфоглипрон и еще ряд похожих молекул. Однако с пероральными агонистами возникли проблемы: клинические испытания фазы I лотиглипрона были прекращены из-за опасных осложнений на печень.
Дануглипрон успешно преодолел первую фазу и вызвал значительное снижение веса и показателей диабета у испытуемых в фазе II. К сожалению, препарат вызывал и частые побочные эффекты на пищеварительную систему: тошноту в 73% случаев, рвоту в 47% и диарею в 25%. Как следствие 53% принимавших участие в испытаниях добровольцев прекратили прием дануглипрона.
Однако на современном этапе развития фармакологии такой неуспех — еще не повод ставить крест на возможном новом лекарстве. Молекулу вполне можно изменить, чтобы уменьшить негативные эффекты и усилить целевые. Этим занялись ученые Института биофизики будущего МФТИ, Университета «Сириус» и Института цитологии РАН (Санкт-Петербург). Они сделали шаги к «доработке» дануглипрона, взяв его структуру за основу и получив 35 новых похожих соединений.
Для синтеза всех этих препаратов использовали всего два исходных реагента, которые после серии химических реакций превратились в разнообразный набор веществ. Все полученные молекулы относятся к одному хемотипу, т.е. обладают одним скаффолдом (остовом, основой молекулы) с различными заместителями и функциональными группами.
Далее препараты проверили на цитотоксичность в экспериментах in vitro, а также оценили активность в качестве агонистов рецепторов GLP-1R. О ней судили по накоплению молекул циклической АМФ (цАМФ). В ходе исследований показано, что смещение карбоксильной группы атомов (-СООН) из положения 6 в положение 5 бензимидазольного скаффолда приводит к снижению активности у целевых соединений.
Способность «включать» этот рецептор у новых веществ оказалась ниже, чем у дануглипрона. В то же время некоторые вещества показали низкую токсичность для клеток: более половины из них были менее цитотоксичны, чем дануглипрон. Именно токсические свойства исходно заставили отказаться от использования их «родительской» молекулы.
Оказалось, что уровень токсичности для клеток сильно зависит от положения одной из частей молекулы — 2,4,-дизамещенного пиримидового линкера.
Лучше всех себя показала молекула, обозначенная как 12r. Ее структура очень близка исходной (дануглипрон), но имеет низкую токсичность и очень высокую избирательность воздействия на клеточные рецепторы. Молекула действует уже в наномолярной концентрации, активируя GLP-1R и не влияя на рецепторы GCGR и GIPR. Так ведут себя двойные или тройные агонисты из той же фармакологической группы (например, тирзепатид). В итоге хотя новый препарат менее активен, чем дануглипрон, он открывает перспективы дальнейшей оптимизации и получения ценных лекарств из группы малых молекул — агонистов GLP-1R.
Кроме того, другие синтезированные учеными вещества тоже могут рассматриваться как отправные точки для создания лекарств. Их дальнейшее совершенствование поможет улучшению группы препаратов с огромным социальным и экономическим значением.
«До недавнего времени ни один из низкомолекулярных агонистов рецептора GLP-1 не был одобрен к применению. Однако буквально на днях стало известно, что орфорглипрон (низкомолекулярный агонист рецептора GLP-1 от Eli Lilly and Co) успешно прошел клинические испытания. Мы полагаем, что в обозримом будущем рынок пополнится альтернативными препаратами на основе низкомолекулярных агонистов рецептора GLP-1, поскольку сам орфорглипрон является весьма трудносинтезируемой и дорогостоящей субстанцией. Есть вероятность, что проводимые с коллегами из Университета „Сириус” и Института цитологии РАН исследования в перспективе могут привести к одной из таких альтернатив»,— подчеркнул Владимир Чернышов, научный сотрудник лаборатории доклинических исследований МФТИ.
Научная публикация: Tolkacheva E. V.; Salakhov T. L.; Saliev A. Y.; Lebedeva N. D.; Krasnodubets A. M.; Smirnov E. Y.; Silonov S. A.; Balakin K. V.; Chernyshov V. V.; Ivanov R. A. Novel Small Molecule GLP-1R Agonists Based on 1H-Benzo[d]imidazole-5-Carboxylic Acid Scaffold. Molecules 2026, 31, 1129.
DOI: https://doi.org/10.3390/molecules31071129
